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A E. coli se desenvolve em nossas entranhas, às vezes com efeitos infelizes, mas, ao mesmo tempo, também facilita os avanços científicos relacionados ao DNA, biocombustíveis e a Pfizer, a vacina contra a Covid-19, para citar apenas alguns exemplos. Agora, essa bactéria multitalentosa tem um novo truque: ela pode resolver um problema clássico de labirinto computacional usando computação distribuída, dividindo os cálculos necessários entre diferentes tipos de células geneticamente modificadas.
Essa façanha é uma garantia para a biologia sintética, que visa manipular circuitos biológicos de maneira muito semelhante aos eletrônicos e programar células com a mesma facilidade com que programamos computadores.
Oexperimento do labirinto faz parte do que alguns pesquisadores consideram um norte promissor para a área: em vez de projetar um único tipo de célula para fazer todo o trabalho, eles projetam vários tipos, cada uma com funções diferentes, que ajudam na tarefa. Trabalhando em conjunto, esses microrganismos artificiais podem ser capazes de “calcular” e resolver problemas da mesma forma que redes multicelulares em estado selvagem.
Até agora, de forma positiva e negativa, o aproveitamento total do poder de construção biológica iludiu e frustrou os biólogos sintéticos. “A Natureza pode fazer isso (pense em um cérebro), mas nós ainda não sabemos como projetar a esse nível esmagador de complexidade usando a biologia”, diz Pamela Silver, bióloga sintética em Harvard.
O estudo que usa E. coli como solucionadores de labirintos, liderado pelo biofísico Sangram Bagh no Instituto Saha de Física Nuclear em Calcutá (Índia), é um problema simples e divertido. Mas também serve como uma prova de princípio para computação distribuída entre células, demonstrando como problemas computacionais mais complexos e práticos podem ser resolvidos de maneira semelhante. Se essa abordagem funcionar em escalas maiores, ela poderá desbloquear aplicações relacionadas a tudo, desde produtos farmacêuticos até agricultura e viagens espaciais.
“À medida que avançamos na solução de problemas mais complexos com sistemas biológicos projetados, distribuir o fardo dessa maneira será uma condição importante a ser estabelecida”, diz David McMillen, bioengenheiro da Universidade de Toronto.
Como construir um labirinto bacteriano
Fazer com que a E. coli resolvesse o problema do labirinto envolveu alguma criatividade. A bactéria não vagou pelo labirinto de um palácio de sebes bem podadas. Em vez disso, as bactérias analisaram várias configurações de labirinto: cada uma delas separada por um tubo de ensaio e gerada por uma mistura química diferente.
As receitas químicas foram extraídas de uma grade 2×2 representando o problema do labirinto. O quadrado superior esquerdo da grade é o início do labirinto e o quadrado inferior direito é o final dele. Cada quadrado na grade pode ser um caminho aberto ou bloqueado, resultando em 16 labirintos possíveis.
Bagh e seus colegas matematicamente traduziram este problema em uma tabela-verdade composta por 1s e 0s, mostrando todas as configurações possíveis do labirinto. Em seguida, eles mapearam essas configurações em 16 misturas diferentes de quatro produtos químicos. A presença ou ausência de cada produto químico corresponde ao fato de um determinado quadrado estar aberto ou bloqueado no labirinto.
A equipe projetou vários conjuntos de E. coli com diferentes circuitos genéticos que detectaram e analisaram esses produtos químicos. Juntos, a população mista de bactérias funciona como um sistema de processamento distribuído; cada um dos vários conjuntos de células executa parte do cálculo, processando as informações químicas e resolvendo o labirinto.
No experimento, os pesquisadores primeiro colocaram a E. coli em 16 tubos de ensaio, adicionaram em cada um deles uma mistura diferente do labirinto químico e deixaram a bactéria crescer. Após 48 horas, se a E. coli não detectasse nenhum caminho claro pelo labirinto, isto é, se os produtos químicos necessários estivessem ausentes, o sistema permaneceria escuro. Se a combinação química correta estivesse presente, os circuitos correspondentes “se acendiam” e as bactérias manifestavam coletivamente as proteínas fluorescentes, em amarelo, vermelho, azul ou rosa, para indicar as soluções. “Se houver um caminho, uma solução, as bactérias brilham”, diz Bagh.
Quatro das 16 configurações de labirinto possíveis são mostradas. Os dois labirintos à esquerda não têm caminhos claros do início ao destino (devido a quadrados obstruídos / sombreados); portanto, não há solução e o sistema está escuro. Para os dois labirintos à direita, há caminhos claros (quadrados brancos), de modo que o solucionador de labirinto de E. coli brilha, as bactérias manifestam coletivamente proteínas fluorescentes, indicando as soluções.
KATHAKALI SARKAR E SANGRAM BAGH
O que Bagh achou particularmente emocionante foi que, ao percorrer todos os 16 labirintos, a E. coli forneceu prova física de que apenas três eram solucionáveis. “Calcular isso com uma equação matemática não é fácil”, diz ele. “Com este experimento, no entanto, você pode visualizá-lo de forma muito simples”.
Metas grandiosas
Bagh imagina um computador biológico que possa ajudar na criptografia ou esteganografia que respectivamente usam labirintos para criptografar e ocultar dados. Mas as implicações vão além dessas aplicações para as ambições mais grandiosas da biologia sintética.
A ideia da biologia sintética remonta a década de 1960, mas o campo surgiu concretamente em 2000 com a criação de circuitos biológicos sintéticos (especificamente, uma chave seletora e um oscilador) que cada vez mais tornaram possível a programação de células para produzir compostos desejados ou reagir de forma inteligente dentro de seus ambientes.
A biologia, no entanto, não tem sido o colaborador mais cooperativo. Um fator limitante é quantas mudanças você pode fazer em uma célula sem destruir sua viabilidade. “A célula tem seus próprios interesses”, diz McMillen, cujo laboratório está desenvolvendo um sistema baseado em levedura que detecta anticorpos da malária em amostras de sangue e um sistema semelhante para a Covid-19. Ao inserir componentes projetados por humanos em um sistema biológico, ele diz: “você está lutando contra a seleção natural e a entropia, que são duas das coisas mais importantes em termos de forças da natureza”.
Se uma célula está sobrecarregada com muitas atribuições extras, por exemplo, há risco de interferência e crosstalk, prejudicando o desempenho e limitando as capacidades do sistema. Com os solucionadores de labirinto computacional, Bagh diz, o algoritmo poderia ter sido programado em apenas um tipo de célula de E. coli. Mas o sistema funcionou melhor quando as funções de circuito necessárias foram distribuídas entre seis tipos de células.
“Há um limite físico de quantas partes genéticas podem ser usadas em uma única célula”, diz Karen Polizzi, engenheira química do Imperial College London (Reino Unido), que desenvolve biossensores celulares para monitorar a fabricação de proteínas terapêuticas e vacinas. “Isso limita a sofisticação dos conceitos de computação que podem ser desenvolvidos”.
“A computação distribuída pode, na verdade, ser uma maneira de atingir alguns dos objetivos realmente elevados [da biologia sintética]”, acrescenta ela. “Porque não há como fazer com que uma célula execute uma tarefa complexa sozinha”.
Supremacia celular
Chris Voigt, biólogo sintético do MIT (e editor-chefe da ACS Synthetic Biology, que publicou o resultado de Bagh), acredita que a computação distribuída é a direção que a biologia sintética precisa seguir.
Na opinião de Voigt, as grandes ambições para as células microbianas são justificadas, e ele fez cálculos para comprovar isso. “Uma colher de chá de bactéria tem mais portas lógicas do que, eu acho, 2 bilhões de processadores Xeon”, diz ele. “E tem mais memória no DNA do que toda a internet. A biologia tem uma capacidade de computação incrível, e consegue fazer isso ao distribuí-la por um número enorme de células”. Mas há ressalvas: “Um portão leva 20 minutos para ser processado, por isso é muito lento”.
No ano passado, Voigt e colaboradores conseguiram programar o DNA com um algoritmo de calculadora e gerar um display digital com E. coli fluorescente . Eles usaram um software criado pelo laboratório de Voigt, chamado Cello. Cello pega arquivos do Verilog, uma linguagem de programação usada para descrever e modelar circuitos, e os converte em DNA, para que os mesmos tipos de configurações possam ser executados nas células. Todos os circuitos da calculadora de E. coli, entretanto, estavam amontoados em um único tipo de célula, uma única colônia. “Nós meio que atingimos a limitação disso”, ele admite. “Precisamos descobrir como fazer projetos maiores”.
Mesmo se os pesquisadores quisessem operar algo tão simplório para os padrões atuais como os sistemas de orientação da Apollo 11 em bactérias, Voigt diz, isso não poderia ser feito em uma única célula projetada. “A capacidade está lá”, diz ele. “Precisamos apenas descobrir maneiras de quebrar o algoritmo entre as células e, em seguida, vinculá-las para compartilhar informações de maneira eficiente para que possam realizar o cálculo coletivamente”.
Na verdade, Voigt questiona se imitar a computação eletrônica tradicional é a melhor abordagem para aproveitar o poder computacional da biologia e resolver problemas complexos de base biológica.
Em sua busca pela abordagem certa, Bagh também desenvolveu recentemente um tipo de arquitetura de rede neural artificial para hardware bacteriano. E ele está interessado em explorar uma abordagem que envolve a lógica difusa (ou lógica fuzzy), indo além das limitações dos binários 0s e 1s em direção a um continuum mais alinhado com a bagunça de sistemas biológicos vivos.
O biólogo sintético Ángel Goñi-Moreno, da Universidade Técnica de Madrid (Espanha), pensa em linhas semelhantes. “Se vamos usar a tecnologia viva, precisamos seguir as regras dos sistemas vivos”, diz ele.
Goñi-Moreno imagina romper com a analogia do circuito eletrônico ao tirar proveito sobre como as células sentem, respondem e se adaptam ao seu ambiente, usando a própria seleção natural como uma ferramenta para impulsionar os projetos computacionais. A evolução, diz ele, é um processo biológico que calcula informações ao longo do tempo, otimizando sistemas celulares para realizar uma diversidade de tarefas.
Goñi-Moreno acredita que essa abordagem pode culminar no que ele chama de “supremacia celular”. O termo traça um paralelo deliberado com “supremacia quântica” (agora às vezes chamada de “primazia quântica”), o ponto em que os computadores quânticos excedem as capacidades da computação convencional em certos domínios. Os biocomputadores que evoluíram tanto, diz Goñi-Moreno, podem oferecer conhecimento superior de resolução de problemas em áreas como o aumento da produção agrícola (pense em bactérias do solo que podem ajustar os produtos químicos produzidos por elas com base nas condições mutáveis) e direcionamento de terapias para doenças.
Só não espere que a E. coli ajude a navegar na Internet ou resolva o problema P vs. NP, para isso, ainda precisaremos dos bons e antigos computadores.
MIT Technology Review
