Aqui na MIT Technology Review, escrevemos sobre a tecnologia de edição genética Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, ou CRISPR) desde 2013, chamando-a de o maior avanço biotecnológico do século. No entanto, até agora, houve apenas um medicamento de edição genética aprovado. Ele foi usado comercialmente em apenas cerca de 40 pacientes, todos com doença falciforme.
Está ficando claro que o impacto do CRISPR não é tão grande quanto todos nós esperávamos. Na verdade, há um clima de desânimo sobre todo o campo, com alguns jornalistas dizendo que a revolução da edição genética “perdeu seu mojo”.
Então, o que será necessário para que o CRISPR ajude mais pessoas? Uma nova startup diz que a resposta poderia ser uma “abordagem de guarda-chuva” para testar e comercializar tratamentos. A Aurora Therapeutics, que tem 16 milhões de dólares da Menlo Ventures e conta com a coinventora do CRISPR Jennifer Doudna como conselheira, essencialmente espera obter aprovação para medicamentos de edição genética que possam ser ligeiramente ajustados, ou personalizados, sem exigir novos ensaios ou aprovações dispendiosos para cada nova versão.
A necessidade de mudar as regulamentações em torno de tratamentos de edição genética foi endossada em novembro pelo chefe da Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drug Administration, ou FDA), agência reguladora dos Estados Unidos, Martin Makary, que disse que a agência abriria uma “nova” via regulatória para “terapias sob medida, personalizadas” que não podem ser facilmente testadas de maneiras convencionais.
O primeiro alvo da Aurora, a rara doença hereditária fenilcetonúria, também conhecida como PKU, é um exemplo disso. Pessoas portadoras não têm uma versão funcional de uma enzima necessária para consumir o aminoácido fenilalanina, um componente de praticamente toda carne e proteína. Se o aminoácido se acumula, ele causa dano cerebral. Assim, os pacientes geralmente adotam uma onerosa “dieta para a vida inteira” de bebidas de fórmula especial e vegetais.
Em teoria, a edição genética pode corrigir a PKU. Em camundongos, cientistas já restauraram o gene da enzima reescrevendo o DNA em células hepáticas, que tanto a produzem quanto estão entre as mais fáceis de alcançar com um medicamento de edição genética. O problema é que, em pacientes humanos, muitas mutações diferentes podem afetar o gene crítico. Segundo Cory Harding, um pesquisador da Universidade de Ciências da Saúde do Oregon, os cientistas conhecem cerca de 1.600 mutações diferentes de DNA que causam PKU.
Não há como alguém desenvolver 1.600 medicamentos diferentes de edição genética. Em vez disso, o objetivo da Aurora é eventualmente obter aprovação para um único editor genético que, com pequenos ajustes, poderia ser usado para corrigir várias das mutações mais comuns, incluindo uma que é responsável por cerca de 10% dos estimados 20 mil casos de PKU nos EUA.
“Não podemos ter um ensaio clínico separado para cada mutação”, diz Edward Kaye, o CEO da Aurora. “A forma como a FDA aprova a edição genética tem de mudar, e acho que eles têm sido muito compreensivos quanto ao fato de que é o caso.”
Um editor genético é uma proteína especial que pode se concentrar em um local específico no genoma e alterá-lo. Para preparar um, a Aurora colocará o código genético do editor em uma nanopartícula juntamente com uma molécula de direcionamento. No total, isso envolverá cerca de 5 mil letras genéticas. Mas apenas 20 delas precisam mudar para redirecionar o tratamento para reparar uma mutação diferente.
“Mais de 99% do medicamento permanece o mesmo”, diz Johnny Hu, sócio da Menlo Ventures, que colocou o financiamento para a startup.
A nova empresa se formou depois que Hu se encontrou, durante uma pizza, com Fyodor Urnov, um cientista de edição genética conhecido por falar abertamente, da Universidade da Califórnia, Berkeley, que é cofundador da Aurora e integra seu conselho.
Em 2022, Urnov havia escrito um editorial no New York Times lamentando o “abismo” entre o que a tecnologia de edição pode fazer e as realidades “legais, financeiras e organizacionais” que impedem os pesquisadores de curar pessoas.
“Eu fui até Fyodor e disse: ‘Ei, estamos obtendo todos esses ótimos resultados na clínica com CRISPR, mas por que isso não escalou?’”, diz Hu. Parte da razão é que a maioria das empresas de edição genética está perseguindo as mesmas poucas condições, como a doença falciforme, em que, como a sorte quis, uma única edição funciona para todos os pacientes. Mas isso deixa cerca de 400 milhões de pessoas que têm outras 7 mil condições hereditárias sem muita esperança de ter seu DNA corrigido, Urnov estimou em seu editorial.
Então, em maio passado, veio a demonstração dramática do primeiro tratamento de edição genética totalmente “personalizado”. Uma equipe na Filadélfia, auxiliada por Urnov e outros, conseguiu corrigir o DNA de um bebê, chamado KJ Muldoon, que tinha uma mutação totalmente única que causava uma doença metabólica. Embora não tenha tido como alvo a PKU, o projeto mostrou que a edição genética poderia, em teoria, corrigir algumas doenças hereditárias “sob demanda”.
Isso também ressaltou um grande problema. Tratar uma única criança exigiu uma grande equipe e custou milhões em tempo, esforço e materiais, tudo para criar um medicamento que nunca seria usado novamente.
É exatamente esse o tipo de situação que os novos ensaios “guarda-chuva” devem abordar. Kiran Musunuru, que coliderou a equipe na Universidade da Pensilvânia, nos Estados Unidos, diz que esteve em discussões com a FDA para abrir, neste ano, um estudo de editores genéticos sob medida com foco em doenças do tipo que o bebê KJ tinha, chamadas distúrbios do ciclo da ureia. Cada vez que um novo paciente aparecer, ele diz, eles tentarão rapidamente montar uma variante de seu medicamento de edição genética que esteja ajustada para corrigir o problema genético específico daquela criança.
Musunuru, que não está envolvido com a Aurora, não considera que os planos da empresa para PKU se qualifiquem como editores totalmente personalizados. “Esses esforços corporativos em PKU não têm absolutamente nada a ver com o Baby KJ”, diz ele. Kiran afirma que seu centro continua focado em mutações “tão ultrararas que não vemos nenhum cenário em que uma empresa de edição genética com fins lucrativos consideraria essa indicação comercialmente viável.”
Em vez disso, o que está ocorrendo em PKU, diz Musunuru, é que os pesquisadores perceberam que podem reunir “um monte” das mutações mais frequentes “em um grupo grande o suficiente de pacientes para tornar uma terapia de plataforma para PKU comercialmente viável”.
Embora isso ainda deixe de fora muitos pacientes com erros genéticos extrarraros, Musunuru diz que qualquer tratamento de edição genética, seja qual for, ainda seria “uma grande melhora em relação ao status quo, que é zero terapias genéticas para PKU”.
Antonio Regalado
