Algumas crianças surdas passaram a ouvir após o tratamento com terapia gênica na China

O jogo de Li Xincheng em casa é fácil. A mãe diz algumas palavras. Em seguida, a menina de seis anos, apelidada de Yiyi, repete o que ouviu. 

“Nuvens, uma a uma, floresceram nas montanhas”, diz sua mãe, Qin Lixue, enquanto cobre a boca para que Yiyi não possa ler seus lábios. 

“Nuvens, uma, uma, floresceram em grandes montanhas”, responde Yiyi. 

É difícil acreditar que Yiyi nasceu totalmente surda. 

Porém, este ano, sua família, que mora em um arranha-céu na cidade de Dongguan, a inscreveu em um estudo sobre um novo tipo de terapia gênica. Durante o procedimento, os médicos usaram um vírus para adicionar DNA de substituição às células do ouvido interno de Yiyi que captam vibrações, permitindo que transmitam som ao cérebro. 

Em menos de um mês, conta a mãe, ela escutou pela primeira vez com o ouvido tratado. Yiyi não consegue explicar exatamente como é em palavras, mas agora ela pode ouvir o sinal que termina a hora da soneca na escola. Ela costumava esperar que as outras crianças a avisassem.

Yiyi é uma de várias crianças surdas que, de acordo com cientistas na China, são as primeiras pessoas com restauração da via auditiva natural em nova demonstração dramática das possibilidades da terapia gênica. O feito é ainda mais notável porque, até agora, nenhum medicamento de qualquer tipo foi capaz de melhorar a audição. 

“Estamos sendo cuidadosos e nos sentimos um pouco nervosos, porque foi o primeiro do mundo”, diz Yilai Shu, cirurgião e cientista da Universidade Fudan, em Xangai, que lidera o experimento. Sua equipe começou os tratamentos em dezembro passado e, antes disso, passou anos desenvolvendo técnicas e testando injeções de genes em inúmeros camundongos e cobaias. “Esse era o meu projeto: como essa tecnologia poderia alcançar o ouvido interno?” Shu diz. 

Nos Estados Unidos e na Europa, a terapia gênica é um sucesso, incluindo a restauração da visão apenas para pessoas com causas genéticas de cegueira. Agora, o estudo de Shu, no qual até dez crianças foram inscritas, pode ser lembrado como o primeiro avanço local da terapia gênica na China, bem como a restauração mais dramática já alcançada após a perda de um dos sentidos. 

“Antes do tratamento, se você os colocasse em um cinema com o som mais alto, eles não o ouviriam”, diz Zheng-Yi Chen, professor associado do Mass Eye and Ear, um hospital afiliado a Harvard em Boston, que auxiliou no projeto e planejamento do estudo. “Agora eles podem ouvir a fala próxima ao volume normal, e um dos participantes pode ouvir um sussurro.” 

Um grande passo 

Shu apresentou os dados sobre as cinco primeiras crianças que tratou em uma reunião da Sociedade Europeia de Terapia Gênica e Celular em Bruxelas, na Bélgica. Quatro deles ganharam audição no ouvido tratado, mas um não, possivelmente por causa da imunidade preexistente ao tipo de vírus usado para transmitir o novo DNA ao organismo. 

“Qualquer melhora auditiva eu chamaria de vitória total e levar os pacientes a uma perda auditiva moderada é notável”, diz Lawrence Lustig, médico da Universidade de Columbia que conduz estudos sobre tratamentos auditivos. “Como primeiro passo, isso é enorme.” 

O novo tratamento não vai ajudar a todos que são surdos. Aplica-se apenas a uma causa específica de surdez ao nascer: um defeito em um gene que produz uma proteína chamada otoferlina. O ouvido interno contém cerca de 16.000 células ciliadas, assim chamadas porque possuem extensões semelhantes a pentes que vibram para diferentes frequências de som. Sem otoferlina, essas células não conseguem transmitir as substâncias químicas que retransmitem informações ao cérebro. 

“Esses pacientes basicamente não têm um sinal vindo das células ciliadas”, diz Chen. 

Os defeitos do gene da otoferlina são a causa de cerca de 1% a 3% dos casos de surdez inata e há apenas cerca de 900 novos casos por ano na China, o que significa que a condição é rara. Mas espera-se que o sucesso chinês anime os pesquisadores que trabalham em tratamentos genéticos relacionados. “Este pode ser o medicamento de entrada que direciona muitos fundos para outras causas de surdez”, diz Lustig. 

Quebrando um gene 

O novo tratamento foi desenvolvido para adicionar uma cópia funcional do gene da otoferlina. O gene foi dividido em duas partes devido ao seu grande tamanho — cerca de 6 mil letras de DNA. Cada parte foi embalada separadamente em milhões de cópias de um vírus inofensivo. Shu então injeta os vírus carregados, cuidadosamente e profundamente, em uma câmara cheia de líquido de uma parte dos ouvidos das crianças chamada cóclea. 

Uma vez dentro do corpo, diz Shu, as duas seções de DNA se recombinam para fazer um gene completo capaz de guiar a produção da proteína otoferlina ausente. 

“Geralmente, essa técnica não é utilizada clinicamente, porque o processo de recombinação pode ser bastante ineficiente”, diz Nicole Paulk, CEO da Siren Biotechnology e especialista nesse tipo de vírus, chamado de vírus adenoassociado, ou AAV. “Dito isto, se os dados que descreveram [são] verdadeiros, então este é um resultado fantástico.” 

Shu também acredita que o tratamento pode ser mais potente. Mas ainda assim, diz ele, a audição das crianças melhorou, em média, de não ouvir nada abaixo de 95 decibéis (tão alto quanto uma motocicleta) para ouvir sons de 50 a 55 decibéis — mais ou menos o nível de uma conversa normal. 

“Eles atingem talvez 60% a 65% da audição normal”, diz Shu. 

Não acredito que deu certo 

Alguns dos participantes são apenas crianças pequenas que não podem dizer nada aos médicos sobre como são suas primeiras experiências com o som. Mas seus pais estão vendo mudanças de comportamento. De acordo com Shu, uma criança que nunca havia falado começou a dizer “baba” e “mama” após o tratamento. Shu acredita que o ideal seria que as crianças fossem tratadas por volta de um ano de idade, o momento-chave para o desenvolvimento da fala. 

Yiyi é mais velha e, como várias das crianças do estudo até agora, ela já havia recebido um implante coclear, um dispositivo eletrônico com receptor e eletrodos para estimular a audição diretamente no principal nervo auditivo. Com o implante no ouvido direito desde os dois anos, Yiyi já tinha aprendido a falar, embora a mãe diga que quando o desliga (o receptor e a bateria são externos), “não consegue ouvir nada”. 

Isso mudou após o tratamento que foi colocado em seu outro ouvido. Foi apenas semanas depois que Yiyi pôde ouvir naturalmente com o ouvido tratado. Sua mãe percebe que, às vezes, desconecta seu implante enquanto brinca com os vizinhos. 

“Quando soube do estudo pela primeira vez, a princípio não acreditei que fosse real. Perguntei a alguns fonoaudiólogos e eles também disseram que poderia não ser real”, conta. Mas depois que ela viajou para Xangai e conheceu Shu e outros médicos, ela decidiu inscrever sua filha. “Ainda não consigo acreditar que deu certo”, diz. 

Chen acredita que a terapia gênica poderia oferecer uma audição melhor do que a que pode ser alcançada com um implante. “O implante coclear é a prótese neural mais bem-sucedida já desenvolvida”, diz, mas tem limitações. Com um implante, diz Chen, “você pode ouvir a música, mas a nuance desaparece totalmente — apenas se ouve a batida. Ouvimos vento nas árvores e pássaros cantando, mas eles não conseguem. Então, o objetivo de todos é a reversão da perda auditiva.” 

A decisão de direcionar o estudo para o tipo específico de surdez de Yiyi não foi um acidente. As células ciliadas auditivas respondem relativamente bem à terapia gênica, absorvendo facilmente o novo DNA. E elas não crescem ou são substituídas durante a vida de uma pessoa. Esta é uma razão pela qual ruídos muito altos podem levar à perda auditiva permanente: eles podem matar as células ciliadas. Mas isso também significa que, se um gene de substituição for adicionado às células, ele pode permanecer ativo por toda a vida, embora Shu alerte que não se sabe por quanto tempo o efeito persistirá. 

Vencendo a corrida 

O aparente sucesso significa que a equipe chinesa venceu a primeira volta em uma corrida envolvendo pelo menos três empresas ocidentais de biotecnologia. Entre elas estão a Akouos, que no ano passado foi adquirida por US$ 500 milhões pela Eli Lilly, e a Decibel Therapeutics, da Regeneron. Ambas iniciaram ensaios clínicos para terapias gênicas também visando o gene da otoferlina, e a Decibel tratou pelo menos um paciente. 

O estudo chinês foi patrocinado por uma pequena empresa de biotecnologia, a Shanghai Refreshgene Therapeutics. O fundador da empresa, Nova Liu, disse que tratar a audição faz parte de uma estratégia para desenvolver terapias gênicas com preços razoáveis. Esse poderia ser o caso dos tratamentos para o olho e o ouvido, já que injetar terapia gênica em ambos pode exigir cerca de um milésimo da quantidade de material necessária para administrar esses tratamentos como infusões intravenosas. “Na China, o primeiro elemento da comercialização é ser acessível”, diz Liu. 

Para Yiyi, ouvir melhor é uma revelação, mas há algumas desvantagens. A família mora no 15º andar de um prédio de apartamentos, mas há muito trânsito nas proximidades, cujo estrondo atinge suas janelas. Antes da terapia genética, Yiyi desconectava o implante e não ouvia nada durante a noite. 

Agora, diz a mãe, “ela está reclamando que é muito barulhento”.