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É muito mais provável morrer de Covid-19 se você for mais velho. A maior dificuldade do sistema imunológico envelhecido de lidar com infecções e se recuperar delas é uma das razões para isso. Então, por que não experimentar medicamentos que rejuvenescem os corpos? Essa ideia ousada está sendo explorada ao redor do mundo, em ensaios clínicos que estão testando drogas capazes de reverter os impactos da idade no corpo, rejuvenescer o sistema imunológico e eliminar células envelhecidas e desgastadas.
Alguns cientistas evitam usar o termo “antienvelhecimento” por causa de suas conotações exageradamente milagrosas, mas esses medicamentos são feitos especificamente para tratar a biologia do envelhecimento. Faz sentido usá-los para ajudar corpos mais velhos na luta contra qualquer infecção. Essas drogas têm o potencial de ajudar qualquer pessoa com um sistema imunológico desgastado, seja como resultado de idade, doença infantil ou doença crônica.
Certamente precisamos de uma nova maneira de tratar a Covid-19, pois a doença talvez nunca desapareça. Ela ainda está hospitalizando e matando pessoas mesmo em países com
altos níveis de imunização. Todavia, apenas alguns tratamentos eficazes foram encontrados, incluindo antivirais, anticorpos e medicamentos esteroides, que podem não funcionar tão bem contra variantes futuras.
E a idade não só aumenta as chances de ter um caso grave de Covid-19, mas também aumenta o risco de desenvolver Covid longa. Se esses remédios funcionarem, a esperança é que também possam ajudar nesses tratamentos.
Defesas mais jovens
A idade enfraquece o sistema imunológico de várias maneiras. As pessoas mais velhas são mais propensas a morrerem de infecções como a gripe, e os sistemas imunológicos envelhecidos não tendem a ter respostas tão fortes às vacinas. Algumas células do sistema imunológico parecem se tornar mais fracas e menos capazes de matar vírus ou bactérias prejudiciais. Outras parecem ser acionadas com maior facilidade e mantêm níveis mais altos de inflamação prejudicial, mesmo quando não há infecção, o que pode danificar os tecidos do corpo.
Acredita-se que essa degradação do sistema imunológico também ocorra em pessoas mais jovens que são biologicamente velhas, o que significa que elas têm sistemas corporais mais semelhantes aos de pessoas mais velhas do que de outros da mesma idade. Condições que tornam uma pessoa mais vulnerável ao coronavírus, como diabetes e doenças pulmonares e cardíacas, parecem estar ligadas a ter uma idade biológica mais avançada. Se infectadas, pessoas que tinham uma idade biológica superior à esperada antes do início da pandemia em até 10 anos eram mais propensas a morrer.
Janet Lord, que estuda o impacto da idade no sistema imunológico na Universidade de Birmingham, no Reino Unido, tem se concentrado em um tipo de célula imunológica que parece sair do controle em pessoas idosas: os neutrófilos. Essas células flutuam em nosso sangue até que ocorra uma infecção, fazendo com que sigam direto para a área afetada. Em pessoas mais velhas, as células parecem ir na direção errada e podem causar danos significativos, enterrando-se nos tecidos, como um verme escavando o solo. “É por isso que achamos que quando uma pessoa mais velha pega uma infecção ela fica mais doente”, diz Lord.
Sua equipe tem trabalhado em uma maneira de corrigir isso e fazer os neutrófilos focarem com maior eficiência nas infecções. A equipe descobriu que bloquear a atividade de uma enzima que influencia o funcionamento do sistema imunológico aparentemente fez os neutrófilos voltarem a um estado mais jovem no laboratório. Curiosamente, Lord descobriu que as estatinas, medicamentos que costumam ser receitados para reduzir o colesterol podem ter um efeito semelhante.
“Imagine se, na pandemia, todos tivessem o sistema imunológico de um jovem de 20 anos”
Kristen Fortney, cofundadora e CEO da BioAge Labs
Alguns anos atrás, Lord e seus colegas fizeram um pequeno ensaio clínico, dando estatina para pessoas de 68 a 90 anos que haviam sido hospitalizadas com pneumonia. Cerca de metade dos voluntários recebeu sinvastatina uma vez por dia durante sete dias. Os exames de sangue revelaram que os neutrófilos das pessoas que tomaram estatinas agiram mais como células de pessoas mais jovens e foram melhores em atacar as infecções. Ademais,
enquanto 20% daqueles que tomaram um placebo morreram dentro de 30 dias do ensaio, apenas 6% dos que tomaram a estatina morreram.
Se funcionar, a abordagem também pode ser útil para ajudar os sistemas imunológicos mais velhos a lidar com infecções por coronavírus. Lord chama a atenção para dados chineses que sugerem que há uma ligação entre usar estatinas e sobreviver à Covid-19. Xiao-Jing Zhang, da Universidade de Wuhan, na China, comparou os resultados de 13.981 pessoas que foram internadas na província de Hubei com Covid-19, entre as quais 1.219 estavam tomando estatinas. A equipe descobriu que as pessoas que tomaram estatinas tinham menos chances de morrer e mais chances de se recuperar bem.
“Muitos de nós acreditamos que os benefícios das estatinas para a saúde provavelmente estão mais relacionados à correção do sistema imunológico do que à redução do colesterol”, avalia Lord.
Se for esse o caso, há esperança de que as estatinas também possam beneficiar as pessoas com Covid longa. No Reino Unido, um ensaio clínico está em andamento para descobrir se uma estatina por dia pode ajudar as pessoas a se recuperarem da Covid-19 e prevenir sintomas duradouros. Uma empresa chamada Bioage Labs também está procurando tratamentos antienvelhecimento que possam tratar a Covid-19 através da desaceleração ou mesmo da reversão do declínio do sistema imunológico. “Imagine se, na pandemia, todos tivessem o sistema imunológico de um jovem de 20 anos. Teria sido muito diferente”, diz Kristen Fortney, cofundadora e CEO.
A abordagem da empresa é de aprender com pessoas que envelhecem com sucesso: vivendo vidas longas com boa saúde. Para tal, a empresa tem trabalhado com biobancos, que armazenam uma série de dados biológicos de um conjunto de voluntários, para encontrar pistas nos genes, células e metabolismo de pessoas com vidas longas, que podem revelar novos alvos para as drogas antienvelhecimento.
O medicamento experimental para a Covid-19 da BioAge Labs bloqueia um receptor nas células dendríticas, células ramificadas que ajudam a controlar como o sistema imunológico responde a uma infecção, mas que aparentemente causam muita inflamação em pessoas mais velhas. Ele parece rejuvenescer as células dendríticas e os neutrófilos e pareceu extremamente promissor em camundongos. Em um estudo publicado em março, os roedores receberam uma dose letal do vírus que causa a Covid-19. Menos de 10% dos camundongos tratados morreram, enquanto nenhum dos camundongos “não tratados” sobreviveu. A droga está sendo testada em idosos hospitalizados com Covid-19 nos EUA, Brasil e Argentina, e Fortney diz que espera ter mais noção se é eficaz em pessoas até o final do ano.
Reajuste imunológico
Outra abordagem para rejuvenescer o sistema imunológico também pode ter o benefício adicional de ajudar no tratamento da Covid-19. O alvo é uma enzima chamada mTOR, que regula o metabolismo. Drogas que bloqueiam essa enzima, como a rapamicina, permitiram que camundongos e outros animais vivessem mais. “A rapamicina sempre prolonga a vida
nas espécies em que foi testada”, diz Joan Mannick, cofundadora e CEO da Tornado Therapeutics.
Em 2014, quando Mannick estava na empresa farmacêutica Novartis, ela e seus colegas demonstraram que um medicamento semelhante à rapamicina poderia melhorar a maneira como o sistema imunológico das pessoas mais velhas responde à vacina contra a gripe. “Eu penso nisso como renovar um carro”, diz ela. “Você tem que fazer uma espécie de reajuste em seu mTOR, voltando a um nível jovem, para permitir que a função celular volte ao normal”.
Desde então, outros ensaios descobriram que a droga ajuda a prevenir infecções do trato respiratório em pessoas mais velhas, embora um novo ensaio não tenha mostrado efeito algum. Isso pode ser porque o estudo analisou os sintomas, que podem ser comuns em populações mais velhas, em vez de infecções confirmadas em laboratório.
Mannick tem explorado os efeitos de drogas semelhantes à rapamicina contra a Covid-19. Seu ensaio vem sendo conduzido em lares de idosos com surtos da doença. Durante quatro semanas, metade dos participantes recebeu o medicamento, enquanto a outra metade recebeu um placebo. Entre os que receberam um placebo, “25% deles desenvolveram Covid-19 grave, e metade deles morreu”, diz Mannick, que ainda não publicou os resultados. Nenhum daqueles que tomaram o medicamento desenvolveram qualquer sintoma da doença.
“Existem várias estratégias para ajudar o sistema imunológico em envelhecimento a combater melhor a Covid-19”, diz ela. “O envelhecimento é o maior fator de risco para Covid-19 grave e é um fator de risco que pode ser modificado”.
Fortney espera estender o uso de sua droga para além da Covid-19. Em teoria, um sistema imunológico rejuvenescido poderia se defender de muitas outras infecções virais e bacterianas. Seu colega Stanley Perlman, um coronavirologista da Universidade de Iowa, EUA, que foi coautor da pesquisa em camundongos do medicamento para Covid-19 formulado pela BioAge, pensa nas pandemias futuras. “Talvez todas essas informações sejam muito úteis da próxima vez que houver outro coronavírus em 2030”, avalia Perlman.
Adeus ao que é velho
O sistema imunológico não é o único alvo de drogas antienvelhecimento. Outras visam eliminar as células envelhecidas. A maioria das células do nosso corpo se divide até um certo ponto. Quando atingem esse limite, elas deveriam morrer e ser eliminadas pelo sistema imunológico. Mas esse nem sempre é o caso, já que algumas células permanecem. Essas células não se dividem mais e algumas produzem uma mistura tóxica de compostos químicos que desencadeiam inflamações prejudiciais, tanto na área ao redor quanto além dela.
As células que fazem isso são chamadas de “senescentes” e se acumulam em nossos órgãos à medida que envelhecemos. Elas têm sido associadas a um número cada vez maior de doenças relacionadas à idade, incluindo diabetes, doenças cardíacas, osteoporose, catarata, Alzheimer e assim por diante. Elas também parecem desempenhar um papel importante nas infecções por coronavírus.
Em uma pesquisa ainda não publicada, James Kirkland, que estuda envelhecimento e senescência celular na Mayo Clinic, em Rochester, no estado de Minnesota, nos Estados Unidos, diz que tem evidências de que o coronavírus infecta as células senescentes com mais facilidade do que as células não senescentes. Segundo ele, a pesquisa também sugere que as células senescentes liberam compostos químicos que fazem com que as células não senescentes vizinhas também absorvam o vírus. Essas células não apenas absorvem mais coronavírus, mas também parecem ser um terreno fértil para o surgimento de novas variantes do vírus. “Há novas evidências de que células senescentes infectadas com coronavírus podem desencadear mutações no vírus. Então, elas podem até ser uma causa de mutações virais”, afirma Kirkland.
Além disso, o coronavírus pode transformar células saudáveis em senescentes. Diante de tudo isso, a senescência se tornou um alvo óbvio das terapias antienvelhecimento e para a Covid-19. Estudos em camundongos e hamsters sugerem que compostos que matam células senescentes podem melhorar os sintomas da Covid-19 e aumentar as chances de sobrevivência.
Atualmente, Kirkland e seus colegas estão pesquisando se drogas que matam células senescentes (conhecidas como senolíticos) podem ajudar pessoas com Covid-19. Sua equipe está testando os medicamentos em pessoas com Covid-19 em três ambientes: nas suas casas, nos hospitais, e em lares de idosos.
A droga que a equipe está usando é essencialmente um extrato de planta, retirado de um tipo de eucalipto que cresce na China, segundo Kirkland. O composto, fisetina, também é encontrado em morangos e pepinos. Kirkland espera que isso signifique que o composto é seguro, mas enfatiza que ainda não tem certeza. “Eu aconselharia fortemente as pessoas a não tomarem esses medicamentos fora do contexto de ensaios clínicos cuidadosamente controlados. Não conhecemos seus pontos negativos”, alerta.
Embora as drogas senolíticas não mirem especificamente no sistema imunológico, os pesquisadores acreditam que elas restauram as células imunes a um estado mais jovem. Na última década, os pesquisadores perceberam que, embora existam muitos mecanismos de envelhecimento, todos eles parecem estar ligados, e que focar em um pode beneficiar os outros.
“Acho que o futuro vai ser combinar diferentes intervenções de gerociência com intervenções específicas para doenças”, diz Kirkland. “Esses tipos de tratamentos podem ser combinados com os já existentes para aumentar a chance de recuperação”.
Essa recuperação pode ser de qualquer número de infecções ou doenças relacionadas à idade, mas os cientistas dizem que a Covid-19 é um primeiro alvo importante. Nos EUA, os casos mais do que dobraram em abril devido ao aumento da variante Ômicron, e na segunda semana de maio os números haviam subido 29% em relação à semana anterior. Atualmente, mais de 20.000 pessoas estão hospitalizadas com Covid-19 nos EUA, e esse número está aumentando.
“É insano o quão rápido [o vírus] sofre mutação”, diz Kirkland. “Vai ser muito difícil usar vacinas tradicionais e abordagens antivirais para acompanhar [novas variantes]. Isso me preocupa”.
Perlman concorda que precisamos combater a Covid-19 com uma nova abordagem baseada na idade. “Pode haver uma variante que cause doenças mais graves”. “Acho que seria tolice pensar que já acabou”, avalia.
Risco de desajuste
Em entrevista para a MIT Technology Review Brasil, o médico Luiz Vicente Rizzo, diretor-superintendente do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, avalia que é preciso ter cautela quando se propõe alterações desse tipo no funcionamento do sistema imune.
“Há duas questões separadas e que têm uma intersecção ocasional. Uma é o envelhecimento do organismo e da resposta imune. Essa é uma discussão complexa, até porque o amadurecimento da resposta é necessário, vis-à-vis os desafios diferentes que o nosso sistema imune recebe em idade diferentes. A natureza levou milhões de anos evoluindo uma resposta imune extremamente complexa como a humana e reduzi-la a um conjunto de células, olhando apenas uma das funções do sistema imune, que é a de defesa contra patógenos, é uma digressão no mínimo arriscada. Ajustar esse processo como uma medida momentânea pode desajustar um sem-número de outros pontos de interação e conexão com resultados imprevisíveis para a homeostase do organismo”.
O médico destaca que a juventude da imunidade é apenas um dos aspectos que compõem a melhor performance contra doenças infecciosas, como a Covid-19. “Ter menos que 65 anos não foi um grande garantidor de desfecho favorável até aqui, apesar de ter sido com certeza um deles”.
MIT Technology Review
