Conectados à internet, tanto um celular comum quanto um dispositivo vestível mais sofisticado captam e transmitem informações relevantes sobre os usuários, que também são pacientes na perspectiva do sistema de saúde. E essas ferramentas tecnológicas, cada vez mais acessíveis e presentes no dia a dia da população, registram o que podem ser chamados, na área científica, de “dados de vida real”.
Analisando o termo isoladamente, pode parecer que esse tipo de evidência representa o que há de mais avançado para embasar decisões de grande impacto na vida das pessoas, como aprovações de medicamentos e vacinas. Afinal, quando se pensa em “vida real”, está implícita a ideia de que os dados são provenientes da realidade do uso, mostrando na prática o quanto um produto funciona e o quanto ele é seguro.
Ninguém quer usar um medicamento que não mostrou na vida real a que se propõe, correto? Então, por que a utilização desses dados ainda representa um desafio para as agências reguladoras? Por que ainda existe tanta discussão sobre sua aceitabilidade?
Estamos na era do que foi convencionado chamar de big data, e a digitalização do estilo de vida alcança fortemente a área da saúde. Atualmente, há mecanismos capazes de gerar uma enorme quantidade de dados sobre condições de saúde das pessoas, desde o registro de uso de determinado medicamento por um paciente até a coleta periódica de informações sobre seu desempenho cardíaco ou sua pressão sanguínea por relógios inteligentes.
Utilizar dados de vida real para decisões regulatórias nada mais é do que gerar evidências sobre a efetividade ou segurança de um produto a partir da análise dessas informações. No entanto, várias lacunas precisam ser solucionadas para que, nesse processo, exista a confiabilidade exigida pela ciência.
Com o avanço tecnológico, a coleta de informações passou a ser mais simples, mas também menos controlada sob a ótica da pesquisa. Se antes a produção desse tipo de evidência ficava restrita ao monitoramento feito por desenvolvedores e pesquisadores, agora o conceito ganha outra dimensão. Por isso, neste ano, o tema se tornou prioritário em iniciativas internacionais de convergência regulatória.
Convergência internacional
O ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) publicou, em março, o concept paper do Guia ICH M14. Trata-se de um documento que determina a formação de um grupo de especialistas para trabalhar na concepção de um novo guia para harmonização, cujo objetivo será delinear considerações gerais e recomendações para uso desses dados em avaliações de segurança de medicamentos, vacinas e outros produtos biológicos.
No mês de julho, o ICMRA (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities), divulgou um comunicado em que se coloca como um importante catalizador para a colaboração entre reguladores do mundo todo quanto ao uso regulatório dessas informações.
A atenção voltada ao assunto, tanto por parte das agências reguladoras quanto por parte da indústria, tem motivos específicos. Esse movimento ganhou mais força depois que a pandemia da Covid-19 exigiu das autoridades regulatórias uma série de iniciativas para tornar as respostas à crise sanitária mais ágeis, o que incluiu repensar a maneira de considerar evidências para a tomada de decisão.
O aumento das iniciativas de colaboração para compartilhamento de estratégias, dados e experiências também contribuiu para levantar questionamentos sobre o porquê da não aceitação de evidências de segurança e efetividade provindas de fontes distintas de estudos clínicos controlados e randomizados para a aprovação de uso de um produto.
Dados de vida real, real-world data, RWD
Muito começou a ser debatido desde então, mas pouco está definido. Entre as agências reguladoras mundo afora, existem até mesmo pequenas divergências sobre o conceito e sobre as terminologias utilizas para caracterização desses dados.
A Food and Drug Administration (FDA), autoridade regulatória norte-americana, define os dados de vida real como aqueles relativos ao estado de saúde do paciente e/ou à prestação de cuidados de saúde coletados rotineiramente de uma variedade de fontes, delimitadas pela agência: registros eletrônicos de saúde; reclamações e atividades de cobrança; banco de dados de pacientes ou de utilização de medicamentos; dados gerados pelo paciente, inclusive em configurações de uso doméstico; ou dados coletados de outras fontes que podem informar sobre o estado de saúde, como dispositivos móveis.
O conceito adotado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) é parecido, mas não cita exemplos de fontes, como a FDA, e deixa claro que os dados de vida real não podem ser provenientes dos ensaios clínicos tradicionais. O proposto pela agência canadense (Health Canada), que tem utilizado como referência guias europeus de farmacoepidemiologia, é semelhante.
Na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), o tema tem sido discutido desde 2019, com participação intensa de pesquisadores e de representantes das indústrias farmacêuticas. Até o momento, porém, não existe um conceito institucionalizado por meio de normativas ou guias.
Heterogeneidade dos dados
É preciso ressaltar que existem grandes desafios, tanto na etapa de geração quanto na etapa de avaliação dos dados de vida real. Tendo como referência as possíveis fontes citadas pela FDA, por exemplo, é possível observar que há grande heterogeneidade na forma como essas informações são geradas.
Dados sobre o desempenho de um medicamento provenientes de registros de pacientes acompanhados de forma sistemática e estruturada por indústrias farmacêuticas ou governos apresentam padrões muito diferentes de qualidade, robustez e confiabilidade quando comparados a dados coletados pelo próprio paciente, sem qualquer supervisão, em dispositivos como os relógios inteligentes.
Para reguladores, a confiabilidade das evidências é o principal pilar para qualquer decisão. Dados apresentados em um dossiê de registro precisam ser fidedignos porque nenhum regulador acompanhará sua geração em tempo real. Há necessidade de se garantir um ambiente de boas práticas, no qual pesquisadores e patrocinadores estejam empenhados em cumprir rígidos critérios de qualidade, tais como coleta adequada dos resultados de exames e diagnósticos, treinamento da equipe, procedimentos operacionais atualizados e rastreabilidade das informações. Estudos clínicos randomizados e controlados para fins de registro são obrigatoriamente conduzidos seguindo essas condições, mas na “vida real” isso é impraticável.
Vieses e variáveis
Pontuados os desafios da coleta, vale destacar questões relativas à fase de avaliação. Os dados de vida real podem ser analisados prospectivamente (quando a hipótese é gerada antes dos dados) ou retrospectivamente (quando a hipótese é gerada com os resultados já disponíveis) e cada uma dessas abordagem apresenta oportunidades e desafios.
Na análise prospectiva, o patrocinador pode planejar os estudos previamente e, com isso, coletar todos os dados necessários para a comprovação da hipótese de que o medicamento ou a vacina funcionam ou são seguros para determinado uso. Contudo, devido à falta de controle do estudo, à quantidade de vieses e de variáveis confundidoras, há necessidade de avaliar uma grande quantidade de informações para se chegar a qualquer conclusão, o que demanda muito tempo.
Quando os dados já existem e, a partir deles, o pesquisador gera a hipótese, é resolvida a questão do tempo. Porém, não necessariamente eles foram coletados para responder a uma questão regulatória e nem sempre as informações obtidas estão completas para comprovar a efetividade ou a segurança de um medicamento ou vacina. Além disso, a avaliação retrospectiva permite ao pesquisador a reformulação da hipótese ao sabor dos dados, o que pode gerar perda de confiabilidade.
Em ambos os casos, há uma preocupação justa dos reguladores de que protocolos de avaliação sejam elaborados de forma prévia e rigorosa, definindo de maneira muito clara questões fundamentais como transparência sobre a origem dos dados, população-alvo, desfechos a serem avaliados, abordagem estatística e potenciais vieses.
Regulador inovador
O plano de trabalho do ICH prevê a concepção de uma nova diretriz harmonizada intitulada “Princípios gerais sobre planejamento, projeto e análise de estudos farmacoepidemiológicos que utilizam dados do mundo real para avaliação de segurança de um medicamento”, que deve ser estabelecida no prazo de dois a três anos.
Já o ICMRA não definiu prazo para a publicação de uma proposta, apesar de ter declarado que as discussões sobre esse tema poderiam ser levadas adiante por meio de uma variedade de fóruns existentes e que continua comprometido em conduzir esse trabalho devido ao interesse na saúde do paciente e na inovação.
Isso significa que as agências reguladoras e as indústrias terão que aguardar essas definições para uma decisão? Não. As agências são capazes de tomar decisões autônomas, considerando a realidade de cada país. Já existem alguns exemplos de utilização de dados de vida real para decisões regulatórias, inclusive no Brasil. Ao aprovar a vacina Coronavac para uso infantil no mês de julho, por exemplo, a Anvisa considerou dados de vida real coletados por diferentes meios.
Até que haja uma diretriz global, caberá às indústrias promover um franco diálogo com autoridades regulatórias, em nível regional, sobre as potencialidades e as possibilidades de uso desse tipo de dado para uma aprovação.
Como ficou claro na pandemia, a relação entre benefício e risco precisa ser considerada na tomada de decisão, ainda que um cenário positivo vá de encontro à regulação tradicionalmente estabelecida. Se for para garantir o melhor para a população, o regulador também pode — e deve — ser inovador.
Este artigo foi produzido por Gustavo Mendes, farmacêutico, pesquisador do International Vaccine Institute e ex-gerente-geral de Medicamentos e Produtos Biológicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), onde atuou por 19 anos na avaliação de estudos clínicos de medicamentos e inspeções em centros de pesquisa.
MIT Technology Review
