Coração de porco geneticamente modificado transplantado para um humano estava infectado com um vírus suíno
Health Innovation por Einstein

Coração de porco geneticamente modificado transplantado para um humano estava infectado com um vírus suíno

O coração geneticamente modificado pode ter parado prematuramente devido a um risco bem conhecido e evitável.

O coração de porco transplantado para um paciente americano no início deste ano em uma operação histórica carregava um vírus suíno que pode ter atrapalhado o experimento e contribuído para sua morte dois meses depois, dizem especialistas em transplantes.

David Bennett Sr. estava à beira da morte em janeiro quando recebeu um coração de porco geneticamente modificado em um transplante pioneiro entre espécies que foi aclamado como um sucesso, e foi mesmo, a princípio.

Alguns dias depois que seu coração foi substituído por um de porco, Bennett estava sentando-se na cama. Seu novo coração estava bombeando perfeitamente e funcionando como uma “estrela do rock”, de acordo com seu cirurgião de transplante, Bartley Griffith, da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland, nos Estados Unidos.

Mas cerca de 40 dias depois, Bennett, que tinha 57 anos, piorou. No fim de dois meses, ele estava morto. Em uma declaração divulgada pela universidade em março, um porta-voz disse que “não havia nenhuma causa óbvia identificada no momento de sua morte” e que um relatório completo estava em andamento.

Agora, a MIT Technology Review americana descobriu que o coração de Bennett foi afetado pelo citomegalovírus suíno, uma infecção evitável que está ligada a efeitos devastadores em transplantes.

A presença do vírus suíno e os esforços desesperados para contê-lo foram descritos por Griffith durante um webinar transmitido online pela American Society of Transplantation no dia 20 de abril. A questão agora é motivo de ampla discussão entre especialistas, que acham que a infecção foi um potencial contribuinte para a morte de Bennett e uma possível razão pela qual o coração não aguentou por mais tempo.

“Estamos começando a entender o porquê de ele ter falecido”, disse Griffith, que acredita que talvez o vírus “tenha sido, ou possa ser, o agente que desencadeou tudo isso”.

O transplante cardíaco em Maryland foi um grande teste de xenotransplante, o processo de mover tecidos entre espécies. Mas como os porcos especiais criados para fornecer órgãos deveriam estar livres de vírus, agora parece que o experimento foi comprometido por uma imprudência. A empresa de biotecnologia que criou e projetou os porcos, a Revivicor, se recusou a comentar e não fez nenhuma declaração pública sobre o vírus.

“Foi espantoso. Se supõe que esse porco deveria estar limpo de todos os patógenos suínos, e este é um dos grandes”, diz Mike Curtis, CEO da eGenesis, uma empresa concorrente que também cria porcos para transplante de órgãos. “Sem o vírus, o Sr. Bennett teria sobrevivido? Não sabemos, mas a infecção não ajudou. Provavelmente contribuiu para o fracasso”.

O porco com 10 modificações genéticas

A detecção do vírus suíno no coração de Bennett não é necessariamente uma má notícia para o xenotransplante. Se um vírus suíno desempenhou um papel para seu fracasso, isso poderia significar que um coração livre de vírus xenotransplantado poderia durar muito mais tempo. Alguns cirurgiões acham que os novos órgãos geneticamente modificados poderiam, em teoria, continuar funcionando por anos, e procedimentos mais rigorosos deveriam ser capazes de detectar o vírus.

“Se isso foi uma infecção, provavelmente podemos evitá-la no futuro”, disse Griffith durante o webinar.

O maior obstáculo para transplantes de órgãos de animais é o sistema imunológico humano, que ataca ferozmente células estranhas em um processo chamado rejeição. Para evitar a rejeição, as empresas estão fazendo experimentos em porcos para remover alguns genes e adicionar outros, na tentativa de criar um tecido de perfil furtivo que se esconde do ataque imunológico.

A versão usada em Maryland veio de um porco com 10 modificações genéticas desenvolvidas pela Revivicor, uma subsidiária da United Therapeutics.

Após testes promissores desses órgãos suínos em babuínos, três equipes de transplante dos EUA lançaram os primeiros estudos em humanos a partir do final de 2021. Cirurgiões da Universidade de Nova York e da Universidade do Alabama (ambas nos Estados Unidos) anexaram rins de porco a pessoas com morte cerebral, mas a Universidade de Maryland deu um passo além quando Griffith costurou um coração de porco no peito de Bennett no início de janeiro.

A transferência de vírus suínos para humanos tem sido uma preocupação, alguns temem que o xenotransplante possa desencadear uma pandemia se um vírus se adaptar dentro do corpo de um paciente e depois se espalhar para médicos e enfermeiros. A preocupação pode ser séria o suficiente para exigir monitoramento ao longo da vida dos pacientes.

No entanto, acredita-se que o tipo específico de vírus encontrado no coração do doador de Bennett não seja capaz de infectar células humanas, diz Jay Fishman, especialista em infecções de transplante do Massachusetts General Hospital, nos Estados Unidos. Fishman acha que “não há risco real [de sua propagação] para os humanos”.

Em vez disso, o problema é que o citomegalovírus suíno está ligado a reações que podem danificar o órgão e afetar o paciente, com resultados catastróficos. Dois anos atrás, por exemplo, pesquisadores alemães relataram que corações de porcos transplantados em babuínos duravam apenas algumas semanas se o vírus estivesse presente, enquanto órgãos livres da infecção poderiam sobreviver mais de meio ano.

Esses pesquisadores disseram ter encontrado níveis de vírus “surpreendentemente altos” em corações suínos retirados de babuínos. Eles acham que o vírus pode ficar fora de controle não apenas porque o sistema imunológico dos babuínos foi suprimido com medicamentos, mas também porque o sistema imunológico do porco não estava mais lá para manter o vírus sob controle. “Parece muito provável que o mesmo possa acontecer em humanos”, alertaram na época.

O receptor do coração de porco, David Bennett Sr., com seu médico de transplante, Bartley Griffith, da Universidade de Maryland. / FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE MARYLAND

Joachim Denner, do Instituto de Virologia da Freie Universität Berlin, na Alemanha, que liderou o estudo, diz que a solução para o problema são testes mais precisos. A equipe dos EUA parece ter testado o focinho do porco para o vírus, mas muitas vezes ele está escondido em tecidos mais profundos.

“É um vírus latente e difícil de detectar”, diz Denner. “Mas se você testar melhor o animal, isso não vai acontecer. O vírus pode ser detectado e facilmente removido dos suínos, mas infelizmente eles não usaram um bom material de análise e não detectaram o vírus, e esse foi o motivo. O porco doador foi infectado e o vírus foi transmitido pelo transplante”.

Denner diz que ainda acha que o experimento foi um “grande sucesso”. Por exemplo, o primeiro transplante de coração de humano para humano, em 1967, durou apenas 18 dias e, dois anos depois, um na Alemanha durou apenas 27 horas.

Denner diz que a morte de Bennett não pode ser atribuída apenas ao vírus. “Esse paciente estava muito, muito, muito doente. Não se esqueça disso”, diz ele. “Talvez o vírus tenha contribuído, mas não foi o único motivo”.

Causa da morte?

A causa da morte de Bennett é importante, porque se seu coração falhou como resultado da rejeição imunológica, os pesquisadores podem precisar voltar aos estudos no laboratório. Em vez disso, espera-se agora que empresas como United Therapeutics e eGenesis, ou acadêmicos que trabalham com elas, lancem testes clínicos de seus órgãos de porco dentro de um ou dois anos.

Ofereceram a Bennett o coração de porco depois que Griffith solicitou à Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos uma permissão especial para experimentar um órgão animal em um transplante pontual. Ele foi considerado um bom candidato para a ousada tentativa porque estava à beira da morte por insuficiência cardíaca e era inelegível para entrar na fila de um transplante de coração humano (que são órgãos escassos) devido a um histórico de desrespeito ao conselho médico.

No dia 31 de dezembro de 2021, o FDA enviou a Griffith um e-mail dizendo que ele poderia tratar Bennett por “insuficiência cardíaca irreversível” se o paciente e a comissão de ética concordassem.

A condição de Bennett permaneceu debilitada o tempo todo. Ainda assim, após a operação, seu novo coração de porco estava batendo com força e parecendo “supernormal”, de acordo com Griffith. Até uma biópsia feita no 34° dia não mostrou sinais do temido ataque imunológico.

“Foi incrível. Você falava com este senhor e ele tinha um coração de porco batendo. Literalmente”, disse Griffith. O resultado foi quase milagroso, mas Griffith reconheceu que a equipe médica estava angustiada, eles se questionavam se estavam fazendo a coisa certa.

De certa forma, ele diz, eles eram como um “bando de esquilos cegos” correndo para administrar a condição sem precedentes de Bennett com o passar dos dias.

Para acompanhar a saúde do coração do porco, disse Griffith, a equipe estava constantemente verificando seu paciente com uma série de exames de sangue feitos com tecnologia de diagnóstico avançada. Eles usaram um sequenciador de DNA para escanear seu sangue em busca de fragmentos flutuantes de genes de porco, qualquer aumento seria um sinal de que as células cardíacas estavam morrendo. Outro teste inovador, desenvolvido por uma empresa chamada Karius, examinou o sangue de Bennett em busca de vestígios de centenas de bactérias e vírus.

Foi esse teste, executado em uma coleta de sangue tirada de Bennett 20 dias após sua cirurgia, que voltou com uma pequena alteração, indicando a presença de citomegalovírus suíno, de acordo com Griffith. Mas os níveis eram tão baixos que a equipe pensou que o resultado poderia ser um falso positivo, disse ele, especialmente porque os porcos estavam supostamente livres do germe.

Os médicos enfrentaram outro problema, o exame de sangue especial estava demorando cerca de 10 dias para ser realizado. Portanto, não tinha como saber que dentro do novo coração de Bennett, o vírus suíno estava começando a se multiplicar rapidamente e desencadeando o que Griffith agora acredita ser uma possível “explosão de citocinas”, uma tempestade de moléculas do sistema imunológico.

Mesmo sem testes de última hora, um problema sério se tornou aparente por volta do dia 43 do experimento. Naquele dia, Bennett acordou quente ao toque e respirando com dificuldade. “Ele parecia muito mal. Algo aconteceu com ele. Ele parecia estar infectado”, disse Griffith. “Ele parecia confuso e não quis falar conosco”.

Os médicos então enfrentaram um problema comum na medicina de transplante: como combater infecções mantendo o sistema imunológico do paciente sob controle. E eles também foram prejudicados pelo que não sabiam. Eles não só estavam adivinhando a verdadeira extensão da infecção, mas também nunca haviam tratado um ser humano com essa infecção suína, de acordo com o relato de Griffith.

Eles acabaram dando a Bennett um medicamento chamado cidofovir, às vezes usado em pacientes com AIDS, como último recurso. E como seu sistema imunológico estava tão fraco, eles também lhe deram imunoglobulina intravenosa, anticorpos coletados de doadores de sangue.

Bennett parecia estar melhor depois de 24 horas, “então relaxamos um pouco, já que aparentemente havíamos contornado aquele problema”, diz Griffith. Mas o alívio não durou muito. Uma semana depois Bennett teve uma recaída, ele parecia terrível e seu coração começou a falhar.

Griffith começa a se perguntar se Bennett foi acometido pela mesma síndrome vista anteriormente em babuínos que receberam corações de porco infectados. De alguma forma, o vírus desencadeia uma resposta inflamatória mais ampla, causando inchaço e outros efeitos.

Fishman, do Massachusetts General Hospital, disse que pelo o que ele ouviu sobre o caso de Bennett, “parece que a síndrome foi causada [pelo vírus]”.

Ainda assim, é muito cedo para dizer com certeza por que Bennett morreu e os pesquisadores ainda estão vasculhando pistas complexas e contraditórias. Os médicos também temem que tenham cometido um erro ao lhe dar anticorpos humanos, algo que fizeram duas vezes. Testes posteriores mostraram que esses produtos sanguíneos continham alguns anticorpos anti-porco e podem ter danificado o órgão também.

Mesmo assim, Griffith disse que uma biópsia do coração de porco de Bennett no final do experimento não mostrou sinais reveladores de que o órgão havia sido rejeitado por seu sistema imunológico, que sempre foi o maior medo, e o motivo pelo qual os porcos especiais geneticamente modificados foram projetados para evitar em primeiro lugar.

Em vez disso, o padrão de danos, que foi incomumente “sem graça”, de acordo com Griffith, foi semelhante ao observado nos babuínos alemães. Durante seu webinar, Griffith explicou como a síndrome viral pode ter causado a falha do coração, começando com aquela pequena alteração inesperada em um resultado de teste, evoluindo para uma infecção maior e depois liberando uma cascata prejudicial de inflamação.

“Eu suspeito que ele desenvolveu um vazamento capilar em resposta à sua explosão inflamatória, e isso encheu seu coração de edema, o edema se transformou em tecido fibrótico e ele entrou em insuficiência cardíaca diastólica grave e irreversível”, disse Griffith.

Os pesquisadores envolvidos disseram que o procedimento valeu a pena por causa dos “conhecimentos inestimáveis” que obtiveram. Em um comunicado divulgado pela universidade em março, o filho de Bennett compartilhou sentimentos semelhantes. “Também esperamos que o que foi aprendido com sua cirurgia beneficie futuros pacientes e, com sorte, um dia, acabe com a escassez de órgãos que custa tantas vidas a cada ano”, disse ele.

No entanto, a presença do vírus, cujos riscos já foram bem documentados, pode se tornar mais um fator nas dúvidas de algumas pessoas sobre se o experimento deveria ter ocorrido. “É uma grande bandeira vermelha”, diz Arthur Caplan, bioeticista da Universidade de Nova York. Se os médicos não podem prevenir ou controlar a infecção, “então tais experimentos são difíceis de justificar”. Caplan diz que está preocupado se o procedimento arriscado foi apropriado, já que Bennett estava com sua vida por um fio e sua capacidade de consentir ou encerrar sua participação no experimento poderia estar prejudicada.

Os médicos de Bennett o chamaram de voluntário ousado que mostrou bastante força. “Essas perdas são difíceis”, disse Griffith durante o webinar. “Ele era um paciente. Não foi um experimento para nós. Tudo o que ele queria era viver. Na verdade, ele era um cara engraçado. No caminho para o transplante de coração de porco, ele olhou para mim e perguntou de forma bastante direta: ‘Tem certeza de que não posso conseguir um coração humano?’”