Conheça os porcos que podem solucionar a crise de transplante de órgãos humanos
Biotecnologia

Conheça os porcos que podem solucionar a crise de transplante de órgãos humanos

Em uma fazenda em Bavaria, na Alemanha, pesquisadores alemães estão usando edição de genoma para criar porcos que poderiam prover órgãos para salvar milhares de vidas.

A instalação fica a meio caminho entre o centro da cidade de Munique e seu aeroporto internacional, cerca de 23 milhas ao norte. Do lado de fora, ainda parece a fazenda estatal que já foi, mas olhe pelas janelas da antiga casa e você verá salas cheias de equipamentos de laboratório de última geração.

Em um prédio mais novo nos fundos da fazenda, Barbara Kessler tirou os tênis e borrifou antisséptico nas mãos e pés descalços. A veterinária passa por cima de uma corda com fita adesiva no banheiro, deixando para trás tudo que pode do mundo exterior: roupas, relógio, brincos. Ela esfrega o corpo e o cabelo — um corte curto, por isso é mais fácil administrar essas lavagens frequentes.

Depois do banho, ela encontra seu tamanho entre as pilhas organizadas de roupas fornecidas e veste uma calça preta, uma camisa vermelha e Crocs pretos. Do lado de fora do provador, ela adiciona um boné de tricô preto para evitar que até mesmo seu cabelo curto transmita germes e, em seguida, caminha pelo corredor até a sala de botas, onde calça com cuidado botas de borracha até o joelho que são lavadas com muita atenção após cada uso.

LAETITIA VANCON

Todas essas precauções são para proteger animais que não são conhecidos por sua limpeza: os porcos. E assim que Kessler abre a porta dos currais internos, o cheiro é inconfundível. Afinal, é um chiqueiro.

Quando Kessler destrava um cercado para exibir seu residente, uma jovem porca vagueia e começa a explorar. Como outros porcos aqui, a porca é deixada sem nome, assim seus cuidadores não ficarão muito apegados. Ela tem que ser persuadida a voltar para trás de um portão de metal. Para o olho destreinado, ela age e se parece com qualquer outro porco, mas menor.

É o que está dentro deste animal que importa. Seu corpo ficou um pouco menos parecido com um porco, com quatro modificações genéticas que tornam seus órgãos mais propensos a serem aceitos quando transplantados em humanos. Se tudo correr de acordo com o planejado, o coração batendo com força dentro de um porco como este pode, um dia, bater dentro de uma pessoa.

Diferentes tipos de tecidos de porcos geneticamente modificados já estão sendo testados em humanos. Na China, pesquisadores transplantaram células de ilhotas pancreáticas produtoras de insulina de porcos com edição de genoma para pessoas com diabetes. Uma equipe da Coreia do Sul diz que está pronta para tentar o transplante de córneas de porco nas pessoas, assim que conseguir a aprovação do governo. E no Hospital Geral de Massachusetts, os pesquisadores anunciaram em outubro que haviam usado pele de porco com edição genética como cobertura temporária para feridas em pessoas com queimaduras graves. O remendo de pele, dizem eles, funcionou tão eficazmente quanto a pele humana, que é muito mais difícil de obter.

Mas quando se trata de órgãos de vida ou morte, como corações e fígados, os cirurgiões de transplante ainda dependem de partes humanas. Um dia, porcos geneticamente modificados como esta porca serão cortados, seus corações, rins, pulmões e fígado levados para centros de transplante para salvar pacientes desesperadamente doentes e próximos da morte.

Nos arredores de Munique, na Alemanha, pesquisadores do Centro de Modelos Médicos Inovadores da Universidade Ludwig-Maximilians estão criando porcos geneticamente modificados, na esperança de eventualmente usar órgãos de seus descendentes para transplantes humanos. Laetitia Vancon.

A morte da Baby Fae

Hoje, nos Estados Unidos, 7.300 pessoas morrem a cada ano porque não conseguem encontrar um doador de órgãos — dois terços delas por falta de um rim. Em muitos casos, a única esperança é a tragédia de outra pessoa: um acidente que mata alguém cujos órgãos podem ser extraídos.

Cirurgiões em busca de outra fonte de órgãos primeiro olharam para os macacos, porque eles são os animais mais semelhantes a nós. Em 1984, uma garotinha conhecida como Baby Fae recebeu um coração de babuíno, mas morreu 20 dias depois, após seu sistema imunológico ter reagido a ele. A curta vida e a rápida morte de Baby Fae receberam atenção global; muitos condenaram a ideia de matar nossos parentes animais mais próximos para nos salvar. Um artigo de opinião de um cardiologista do Washington Post descreveu o procedimento como “aventureirismo médico”. Outro, no Journal of Medical Ethics, trazia o título “Baby Fae: um negócio bestial”.

Então, na década de 1990, pesquisadores e empresas de biotecnologia se voltaram para os porcos como o doador preferido. Como comemos porcos (120 milhões deles por ano apenas nos Estados Unidos), tirar seus órgãos parecia menos moralmente pesado para muitos. Cientificamente, seus órgãos têm mais ou menos o tamanho certo, com anatomia semelhante, e os porcos atingem a idade adulta em cerca de seis meses — muito mais rápido do que os primatas. Mas surgiu um problema: os porcos abrigam vírus que podem chegar até as pessoas. Além disso, com a engenharia genética simples disponível na época, os órgãos transplantados não duraram muito quando foram testados em macacos. Eles eram simplesmente, geneticamente falando, muito estranhos.

Quando se trata de órgãos vitais, como corações e fígados, os cirurgiões de transplante ainda dependem de partes humanas.

Mais de duas décadas depois, os avanços na engenharia genética reviveram a perspectiva dos chamados xenotransplantes. O tema mais quente de debate na área: exatamente quantas edições de genes são necessárias em porcos como esses para superar a barreira das espécies? Uma empresa americana bem financiada, a eGenesis, que lidera o grupo daqueles que acreditam que quanto mais, melhor, diz que fez um número de “dois dígitos” de mudanças nos porcos que cria com uma empresa irmã na China.

Os alemães nas instalações de Munique estão do lado “menos é mais”. Os porcos com os quais trabalham têm três modificações genéticas importantes originalmente feitas há mais de uma década – todas destinadas a impedir que babuínos e humanos rejeitem seus órgãos. Destruir um gene que produz um açúcar chamado galactosiltransferase impediu que o sistema imunológico do receptor rejeitasse imediatamente um órgão de uma espécie diferente. A segunda mudança adicionou um gene que expressa o CD46 humano, uma proteína que ajuda o sistema imunológico a atacar invasores estranhos sem reagir exageradamente e causar doenças autoimunes; a terceira introduziu um gene para uma proteína chamada trombomodulina, que evita a formação de coágulos sanguíneos que, de outra forma, destruiriam o órgão transplantado.

Um número menor de edições pode ser melhor controlado e medido, e seus efeitos são mais fáceis de documentar, diz Eckhard Wolf, responsável pela antiga fazenda estatal nos arredores de Munique, agora chamada de Centro de Modelos Médicos Inovadores. Se algo der errado, como costuma acontecer no xenotransplante, ficará claro onde está o problema. Com mais edições, surgem mais problemas em potencial. “Em determinado momento, você se vê em uma situação em que não tem ideia do que uma modificação genética adicional faz”, diz ele.

O tamanho de um coração

Em 2018, corações de porcos do centro de Munique foram transplantados para 14 babuínos. Dois dos macacos sobreviveram por seis meses, o período mais longo que qualquer animal já viveu com um coração de outra espécie. Em um relatório publicado na Nature em dezembro de 2018, os pesquisadores alemães descreveram sua conquista como “um marco no caminho para o xenotransplante cardíaco ”.

Photo of the vet with a baby pigA veterinária Barbara Kessler exibe os porquinhos mais novos de suas instalações. Laetitia Vancon.

Dos cinco primeiros babuínos a obter um coração de porco, quatro morreram em um ou dois dias, e quando o quinto morreu depois de um mês, seu coração estava doente. No grupo seguinte de babuínos, o colaborador de Wolf, Bruno Reichart, um cirurgião de transplante cardíaco aposentado, inundou o órgão com nutrientes, hormônios e glóbulos vermelhos desde o momento em que foi removido do porco até que estivesse totalmente funcional no animal receptor. Três babuínos tratados com este método viveram por 18, 27 e 40 dias.

Os últimos cinco babuínos passaram pelo mesmo procedimento, mas também receberam uma droga imunossupressora. Dois viveram 182 e 195 dias, mas tiveram que ser sacrificados em 2018 quando ainda gozavam de boa saúde, porque era muito difícil continuar a terapia anti-rejeição. Não é prático deixar uma linha intravenosa em um babuíno por mais de seis meses. Mas também não é fácil convencer um babuíno a usar medicamentos. Como crianças pequenas, eles resistem a beber qualquer coisa que cheire a remédio.

Reichart diz que está trabalhando em um sistema melhor de entrega que permitirá que os babuínos continuem com as drogas anti-rejeição por pelo menos um ano — a quantidade de tempo que ele diz ser necessária para provar que o xenotransplante está pronto para ser testado em pessoas.

No meio do estudo com babuínos, no entanto, Wolf e Reichart notaram um problema inesperado: os corações, colhidos de porcos jovens para garantir que fossem pequenos o suficiente para babuínos, continuaram crescendo como se ainda estivessem destinados a manter vivos um porco de cerca de 300 quilogramas. O coração transplantado pesava 62% a mais do que um coração de babuíno típico: o artigo descreveu o fenômeno como “supercrescimento cardíaco maciço”. Nos babuínos, os novos corações deslocaram outros órgãos essenciais e, em alguns casos, causaram a morte do animal.

Depois de tomar banho, lavar o cabelo e vestir roupas esterilizadas, Kessler entra em uma sala que abriga os porcos de pesquisa

Na suinocultura, Kessler mostrou a solução de Wolf para este problema: duas porcas irmãs, criadas com mais uma edição do gene CRISPR. Os pesquisadores desligaram o gene do receptor do hormônio de crescimento (GHR) dos animais, deixando-os com cerca de metade do peso de um porco normal. Ambos pesam aproximadamente 79 kg, em comparação com quase 180 kg para uma porca normal. A irmã grávida estava do outro lado do corredor, sozinha em um cercado de frente para a parede. Barras de metal impediam que ela se deitasse contra as paredes — uma precaução para proteger a ninhada de leitão. Embora ela tenha sido cruzada com um porco macho de tamanho normal, cerca de metade de sua prole deveria estar sem o gene GHR.

O custo de salvar uma vida

Criar um porco com edição de genoma e depois elevá-lo ao padrão exigido pela Food and Drug Administration e outras agências que regulamentariam os transplantes de porco para humano em todo o mundo não é nada barato. Kessler e seus colegas clonam embriões de porco, colocando o material genético desejado em óvulos coletados às segundas e terças-feiras em um matadouro local. Para minimizar os germes, cada nova linha de porcos deve começar concebendo o animal em uma placa de laboratório, entregando-o por cesariana e separando-o de sua mãe no nascimento. Gerações posteriores livres de germes não exigem tantos cuidados e custam apenas cerca de 10 vezes o preço de criar um porco para alimentação, diz Kessler.

Cerca de 120 porcos adultos com edição de genoma e 150 leitões vivem nesta fazenda de porcos (uma dentre várias espalhadas por todo o mundo), mas mesmo ela não consegue criar porcos até o padrão esperado para que seja possível transplantar um órgão para uma pessoa. O subsídio do governo de Wolf não cobrirá o custo dos filtros HEPA para limpar o ar em todos os cômodos do criadouro de suínos ou para irradiar os grãos especiais de ração vegetariana que são transportados em caminhões. Os pesquisadores pressionaram durante anos por financiamento para construir uma cerca de perímetro para manter os javalis – e seus germes – longe da propriedade.

O cientista pesquisador Kurome Mayuko se prepara para trabalhar com embriões de porco, introduzindo edições de genes que farão com que os órgãos transplantados sejam mais aceitos pelos humanos. LAETITIA VANCON.

Reichart diz que só precisa de financiamento para completar mais um teste, mantendo os babuínos vivos por um ano inteiro com os corações dos porcos, antes de estar pronto para testá-los nas pessoas. Outros grupos também estão se aproximando desse ponto. Na Flórida, o cirurgião de transplante Joseph Tector, recentemente relocalizado na Universidade de Miami, diz que só precisa de tempo para construir uma instalação para suínos como a de Wolf, apenas mais rígida, e então estará pronto para testar rins de porco em pessoas. A Universidade de Alabama-Birmingham tem uma instalação de suínos para apoiar transplantes clínicos, com especialistas que examinam corações e rins. Seu primeiro ensaio clínico de xenotransplante pode ser em bebês nascidos com malformações cardíacas congênitas. Um coração de porco pode servir — como era esperado para a Baby Fae — como uma ponte até que eles possam receber um coração humano.

Reichart diz que não precisa ser o primeiro a fazer um xenotransplante com sucesso. Mas ele acredita que provavelmente estará entre os primeiros, já que está tão perto. Depois de décadas de pesquisa, os porcos do laboratório de Munique podem ser os únicos que permitem aos cirurgiões quebrar a barreira das espécies.

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