Como o Vale do Silício elaborou um plano para transformar sangue em óvulos humanos
Health Innovation por Einstein

Como o Vale do Silício elaborou um plano para transformar sangue em óvulos humanos

Uma startup influente está tentando reescrever as regras de reprodução.

Há alguns anos, um jovem do cenário tecnológico da Califórnia (EUA) começou a aparecer nos principais laboratórios de biologia do desenvolvimento do mundo. Esses laboratórios estavam decifrando os segredos dos embriões e tinham um interesse particular em como os óvulos são formados. Alguns pensaram que se descobrissem essa receita, seriam capazes de copiá-la e transmutar qualquer célula em óvulo.

O visitante, Matt Krisiloff, disse que queria ajudar. No entanto, Krisiloff não entendia de biologia e tinha apenas 26 anos. Mas depois de liderar um programa de pesquisa na Y Combinator, a famosa incubadora de startups em São Francisco (EUA) que foi uma das primeiras financiadoras de empresas como Airbnb e Dropbox, ele disse que tinha “bons contatos” e acesso a ricos investidores em tecnologia.

Krisiloff também tinha um interesse específico na tecnologia de óvulos artificiais. Por ser gay, ele sabia que, em teoria, uma célula de um homem poderia se transformar em um óvulo. Se isso fosse possível, dois homens poderiam ter um filho geneticamente relacionado a ambos. “Eu estava interessado na ideia de ‘Quando casais do mesmo sexo podem ter filhos juntos?’”, diz Krisiloff. “Achei que essa era a tecnologia promissora para fazer isso”.

Hoje, a empresa fundada por Krisiloff, chamada Conception, é o maior empreendimento comercial que busca o que é chamado de gametogênese in vitro, que se refere à transformação de células adultas em gametas, espermatozoides ou óvulos. Ela emprega cerca de 16 cientistas e arrecadou US$ 20 milhões de figuras conhecidas da área de tecnologia, incluindo Sam Altman, CEO da OpenAI e ex-presidente da Y Combinator; Jaan Tallinn, um dos fundadores do Skype; e Blake Borgeson, um cofundador da Recursion Pharmaceuticals.

A empresa está inicialmente tentando fazer óvulos de reposição para mulheres. Isso é cientificamente mais fácil do que fazer óvulos a partir de células masculinas e tem um mercado óbvio. As pessoas vão ter filhos mais tarde na vida, mas o estoque de óvulos saudáveis de uma mulher despenca por volta dos 30 anos. É um dos principais motivos pelos quais os pacientes visitam clínicas de fertilização in vitro.

A Conception está começando com células sanguíneas de doadoras e tentando transformá-las no primeiro “óvulo humano de prova de conceito” feito em laboratório. A empresa ainda não fez isso, nem ninguém mais. Ainda há quebra-cabeças científicos a serem superados, mas Krisiloff já enviou um e-mail para apoiadores no início deste ano dizendo que sua startup pode ser “a primeira no mundo a atingir essa meta em um futuro não muito distante” e que os óvulos artificiais “podem se tornar uma das tecnologias mais importantes já criadas”.

Nicolás Ortega

Isso não é exagero. Se os cientistas conseguissem gerar óvulos, as regras de reprodução como as conhecemos seriam quebradas. Mulheres sem ovários, por exemplo, por causa de câncer ou cirurgia, poderiam ter filhos biologicamente relacionados. Além do mais, óvulos feitos em laboratório removeriam os limites de idade para a fertilidade feminina, permitindo que as mulheres tenham bebês aos 50, 60 ou até mais.

A perspectiva de obter óvulos a partir de uma coleta de sangue é ética e profundamente inquietante. O processo da Conception para fazer óvulos a partir de células-tronco tem requerido tecido fetal humano. E se a reprodução for dissociada do que já aceitamos como fatos aceitos da vida, podemos nos encontrar com cenários inesperados. Ele abre a porta não apenas para a reprodução do mesmo sexo, mas talvez até mesmo para um indivíduo, ou quatro, gerar uma prole.

Mais realisticamente, como a tecnologia pode transformar os óvulos em um recurso manufaturado, isso pode impulsionar o caminho para filhos geneticamente projetados. Se os médicos podem fazer mil óvulos para um paciente, eles também serão capazes de fertilizar todos eles e testá-los para encontrar os melhores embriões, dando nota a seus genes em relação a saúde ou inteligência futura. Esse processo de laboratório também permitiria a edição genética sem restrições com ferramentas de engenharia de DNA, como o CRISPR. Como a Conception colocou em uma apresentação enviada no início deste ano, a empresa antecipa que óvulos artificiais podem permitir “seleção genômica em larga escala e edição em embriões”.

De acordo com Krisiloff: “Se fosse possível eliminar efetivamente o risco de Parkinson ou Alzheimer, acho que seria muito desejável”. As potenciais recompensas comerciais e de saúde podem ser enormes.

Por razões científicas, espera-se que seja mais difícil transformar a célula de um homem em um óvulo saudável, e a Conception ainda nem tentou isso. Mas também faz parte do plano de negócios da empresa. Talvez, quando Krisiloff estiver pronto para começar uma família, dois homens serão capazes de contribuir igualmente para a composição genética de um embrião de fertilização in vitro. Uma barriga de aluguel poderia então fazer gestação da criança. “Eu realmente acho que isso será possível”, disse Krisiloff a MIT Technology Review americana. “É uma questão de quando, não se”.

Uma cauda de rato

É assim que a tecnologia de fabricação de óvulos poderia funcionar. O primeiro passo é pegar uma célula de um adulto, digamos, um glóbulo branco, e convertê-la em uma célula-tronco poderosa. Esse processo se baseia em uma descoberta ganhadora do Prêmio Nobel, chamada reprogramação, que permite aos cientistas induzir qualquer célula a se tornar “pluripotente”, capaz de formar qualquer outro tipo de tecido. O próximo passo: persuadir as células-tronco induzidas a se tornarem óvulos cuja composição genética corresponderia à do paciente.

É a última parte que é o desafio científico. Certos tipos de células são muito fáceis de fazer em laboratório: deixe as células-tronco pluripotentes em um prato por alguns dias e algumas começarão a funcionar espontaneamente como o músculo cardíaco. Outras se tornarão células adiposas. Mas um óvulo pode ser a célula mais difícil de produzir. É enorme, uma das maiores células do corpo. E sua biologia também é única. Uma mulher nasce com todo o seu complemento de óvulos e nunca mais os produz.

Em 2016, uma dupla de cientistas no Japão, Katsuhiko Hayashi e seu mentor Mitinori Saitou, foram os primeiros a converter células da pele de camundongos em óvulos férteis, inteiramente fora do corpo. Eles explicaram como, a partir de células em uma parte da cauda dos roedores, eles as induziram em células-tronco, que então direcionaram parcialmente ao longo do caminho para se tornarem óvulos. Então, para finalizar a tarefa, eles incubaram esses proto-óvulos ao lado de tecido coletado de ovários de fetos de camundongos. Na verdade, eles tiveram que construir miniovários.

“Não é uma questão de ‘Oh, posso fazer um óvulo em uma placa de Petri?’ porque é uma célula que depende da sua localização no corpo”, diz David Albertini, embriologista da Bedford Research Foundation. “Então, trata-se de criar uma estrutura artificial que pode sintetizar o processo”.

Visitante inesperado

Um ano após a descoberta japonesa nas caudas dos camundongos, Krisiloff começou a visitar laboratórios de biologia para saber se o procedimento poderia ser repetido em humanos. Ele apareceu em Edimburgo, no Reino Unido, fazia chamadas de Skype com professores em Israel e também andou pelo centro de Hayashi na Universidade de Kyushu, em Fukuoka, Japão.

Foi aí que conheceu Pablo Hurtado González, um biólogo que visitava aquele laboratório com uma bolsa de estudos, que se juntaria a Krisiloff como fundador da Conception. Uma terceira cofundadora, Bianka Seres, uma embriologista que trabalhava em uma clínica de fertilização in vitro, juntou-se posteriormente à equipe.

Krisiloff, formado pela Universidade de Chicago (EUA), era até então diretor da Y Combinator Research, onde lançou um projeto de estudo que proporcionava às pessoas da região de São Francisco uma renda mensal básica. A Y Combinator é a academia de startups mais famosa do mundo. A ideia de seu projeto de pesquisa era doar dinheiro sem condicionantes, como estratégia de preparação para o futuro em que a automação ocuparia muitos empregos.

Uma startup chamada Conception está tentando eliminar os limites de idade para a maternidade, convertendo células sanguíneas em óvulos humanos. Seus fundadores (a partir da esquerda) são Bianka Seres, Matt Krisiloff e Pablo Hurtado González.
CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff diz que renunciou ao cargo depois de começar a namorar Altman, que era o presidente da Y Combinator na época. Embora o relacionamento não tenha durado, a mudança de emprego o liberou para trabalhar em tempo integral na incipiente empresa do óvulo, com um investimento inicial de Altman. A empresa se chamava originalmente Ovid Research e mudou seu nome para Conception em outubro.

Alguns pesquisadores acreditam que essa ideia saiu um pouco do controle dos jovens empreendedores. A ciência da gametogênese in vitro é dominada por um pequeno grupo de especialistas envolvidos em pesquisas universitárias que vêm trabalhando nesse problema há anos. “Quando conversei com eles, eles não tinham ideia, absolutamente nenhuma ideia de como iniciar aquele projeto”, disse Albertini. “Eles me perguntavam que tipo de equipamento comprar e ‘como saberíamos se criamos um óvulo? Qual seria a aparência?’

Outra cientista que Krisiloff conheceu foi Jeanne Loring, bióloga de células-tronco do Scripps Research Institute. Trabalhando com o zoológico de San Diego, Loring já havia congelado células de um dos últimos rinocerontes-brancos do norte, uma espécie à beira da extinção. Ela se interessava pela tecnologia de fabricação de óvulos caso algum dia precisasse ressuscitar o animal. “Eles são jovens e otimistas, e têm dinheiro no bolso, então não dependem de convencer as pessoas”, diz Loring. “Às vezes é uma boa ideia ser ingênuo”.

O que Krisiloff sabia com certeza era que a tecnologia reprodutiva poderia ter o mesmo tipo de apelo para os investidores em tecnologia que a Inteligência Artificial ou foguetes espaciais. Como afirma o endocrinologista reprodutivo da Universidade de Stanford (EUA), Barry Behr: “Hoje em dia, se você escrever ‘fertilidade’ em um pedaço de papelão e levá-lo para Sand Hill Road, poderá obter financiamento”.

O problema com os gametas artificiais é que não haverá um produto médico por muitos anos, e existem responsabilidades complexas, como quem é o culpado se algum eventual bebê não for saudável. Krisiloff não via isso como um obstáculo para criar uma empresa. Na verdade, ele acredita que mais startups deveriam estar tentando resolver problemas científicos “difíceis” e que as descobertas podem acontecer mais rapidamente em um ambiente comercial. “Meu argumento é que poderia haver muito mais financiamento se as pessoas transformassem as organizações de pesquisa em entidades com fins lucrativos”, diz ele. “Sou um grande fã de ter mais pesquisa básica no contexto da empresa”.

Tecido fetal

A empresa de Krisiloff nunca divulgou um comunicado à imprensa ou buscou a atenção do público. Isso porque sua equipe ainda não fez um óvulo humano e ele não quer ser visto como promotor de “vaporware” biológico (um produto que é anunciado antes mesmo de começar a ser produzido). A Conception, diz Krisiloff, ainda está tentando atingir seu primeiro marco técnico, que é produzir um óvulo humano e um processo patenteado para criá-los.

Essa também é uma meta de pesquisadores acadêmicos, como os japoneses que fizeram os óvulos a partir da cauda de camundongos. Mas repetir a descoberta com células humanas é assustador. Como a receita envolve a imitação das etapas naturais pelas quais os óvulos se desenvolvem, os experimentos podem durar quase tanto quanto a gravidez. Isso não é um problema para os camundongos, que nascem em 20 dias, mas em humanos, cada experimento pode levar meses.

Quando conheci Saitou e Hayashi, em 2017, eles me disseram que copiar a tecnologia dos camundongos em humanos apresentava outra dificuldade preocupante. Repetir a receita com exatidão exigiria tecido de aborto: os cientistas teriam de obter células foliculares de embriões, ou fetos humanos, com semanas de idade. A única alternativa seria aprender a fabricar essas células de suporte necessárias também a partir de células-tronco. Isso, por si só, exigiria um esforço significativo de pesquisa, eles anteciparam.

Na Conception, os cientistas primeiro tentaram resolver a questão do tecido fetal, que eles acreditavam ser a maneira mais rápida de obter um óvulo de prova de conceito. Krisiloff fez grandes esforços para obter o material, a certa altura, até tweetando diretamente para serviços de saúde de aborto. Ele também buscou colaborações com a UCLA e Stanford, embora esses esforços não tenham dado certo. Ele se recusou a dizer onde a Conception recebe suas doações de tecidos atualmente.

A pesquisa de tecido fetal é legal, mas extremamente sensível, e para algumas pessoas, repugnante. Durante o governo Trump, as autoridades de saúde levantaram novas barreiras, incluindo reunir entidades antiaborto para revisar as concessões. Krisiloff diz que sua empresa ainda usa tecido fetal humano, mas hoje o usado é mais frequente para entender os sinais moleculares que caracterizam os principais tipos de células, para que os cientistas possam tentar recriá-los a partir das células-tronco.

“Trabalhamos até certo ponto com tecido humano primário, mas é algo do qual devemos fugir”, disse Krisiloff a MIT Technology Review americana. “Não vale a pena a controvérsia em potencial, por causa de como as pessoas se sentem sobre essas coisas. Eu prefiro deixar para lá essa questão e trabalhar de uma forma que seja totalmente derivada de [células-tronco]”.

Até agora, ninguém fez um ovário humano organoide inteiramente de células-tronco. Mas neste verão, o grupo de Hayashi conseguiu fazer isso em camundongos. Em um relatório na revista Science, publicado em julho, sua equipe relatou “a reconstituição de estruturas foliculares funcionais que são totalmente capazes de suportar a produção de ovócitos”. Eles também explicaram porque um sistema completamente artificial é importante: “Por não exigir gônadas embrionárias, a metodologia abre a possibilidade de aplicação em outras espécies de mamíferos com menos preocupações éticas e técnicas”.

“Veja bem, demorou quatro anos”, Hayashi escreveu em um e-mail. “Melhor que nada”. Ele disse que agora ele e Saitou estão tentando repetir a construção de miniovários com células-tronco humanas, também com o objetivo de usá-los para criar um óvulo. Esse trabalho está sendo financiado pelo governo japonês e também por alguns americanos ricos do mundo da tecnologia, por meio de uma bolsa de US$ 6,5 milhões da Good Ventures, a instituição de caridade iniciada pelo cofundador do Facebook Dustin Moskovitz e sua esposa, Cari Tuna.

Empresas startups

A MIT Technology Review americana descobriu que há três startups nos Estados Unidos que estão atualmente focadas no aprimoramento da tecnologia de fabricação de óvulos. Além da Conception, há uma startup de duas pessoas chamada Ivy Natal operando a partir da IndieBio em São Francisco. Uma terceira empresa, chamada Gameto, foi formada por Martín Varsavsky, empresário e fundador da maior rede de clínicas de fertilidade do país.

Ambos os concorrentes da Conception também esperam transformar células-tronco em óvulos, mas querem encontrar maneiras mais rápidas de fazer isso. Se a estratégia convencional é imitar o desenvolvimento fetal, um único experimento “pode levar meses; nem mesmo sabemos”, diz Krisiloff, eles esperam ativar o conjunto certo de genes, selecionados usando previsões de computador, e encontrar um atalho.

A Gameto arrecadou apenas US$ 3 milhões, mas seus financiadores são notáveis. Eles incluem Anne Wojcicki, CEO da 23andMe; Brian Armstrong, um multibilionário de criptomoedas que é o CEO da Coinbase; e a investidora anjo e cofundadora do Flickr, Caterina Fake. A principal atividade da empresa até agora é apoiar um pesquisador da Universidade de Harvard (EUA) chamado Pranam Chatterjee, que trabalha no laboratório do geneticista George Church. “Esse é o tipo de coisa que é experimentalmente difícil de alcançar, mas se você conseguir, pode mudar o curso da humanidade”, diz Varsavsky. “Então, vale a pena tentar”.

A estratégia de Harvard envolve o desenvolvimento de grandes bancos de dados de fatores de transcrição. Esses são os sinais que determinam qual identidade uma célula assume. Ao ativar os fatores corretos em uma célula-tronco, essa abordagem pode, às vezes, produzir diretamente o tipo de célula desejado, em poucos dias. Church diz que a estratégia provou ser “50 vezes mais rápida” que outros métodos. Eles ainda precisam saber quais genes estão ativos nos ovários de um embrião em diferentes estágios da gravidez, para tentar copiar os padrões, mas Church diz que as informações estão “disponíveis publicamente” eles não precisam gerá-la por conta própria a partir do tecido do aborto.

Como Varsavsky coloca, “É como ganhar na loteria para fazer um ovócito, e esta é uma abordagem racional para a seleção de fatores”.

O laboratório de Harvard ainda está aguardando uma aprovação final de ética antes de prosseguir com os experimentos de fabricação de óvulos. Sob um acordo de financiamento, Harvard e Gameto irão dividir a propriedade de qualquer receita de fabricação de óvulos que desenvolverem, diz Church.

O fato de nenhuma das startups de óvulos ser muito grande reflete os consideráveis riscos científicos e éticos ainda envolvidos na tecnologia. “As pessoas estão apostando pequenas quantias na ideia de que é mais fácil do que qualquer um pensa”, diz Church. “Mas especialistas financeiros inteligentes dizem: ‘Não, é mais difícil’”. Quando eu perguntei a ele quando seu laboratório poderia gerar um óvulo, Church respondeu que presumia que seria “entre seis meses e o infinito”.

15 anos de distância

Muitos pesquisadores acadêmicos ainda acreditam que fazer óvulos é uma tarefa sutil e complexa que não deve ser apressada. Isso inclui os biólogos no Japão que primeiro transformaram as células da cauda de um camundongo em óvulos e depois em roedores. No ano passado, Hayashi me advertiu que empreendimentos comerciais tentando copiar a técnica em humanos podem ser “prematuros”.

Hayashi disse que se preocupa com as consequências médicas se alguém fizer um ser humano dessa forma. Ele alertou que, embora os camundongos nascidos de óvulos artificiais pareçam saudáveis, e até tenham seus próprios filhotes, eles podem ter “anomalias crípticas” ou defeitos ocultos. Antes que alguém se arrisque a fazer um ser humano a partir de um óvulo artificial, é preciso um amplo debate na sociedade, muito mais pesquisas e extensos testes de segurança, escreveram ele e Saitou na revista Science, em outubro.

O site da Conception diz que sua tecnologia “permitiria que casais de homens tenham filhos biológicos”, mas esse tipo de procedimento é ainda menos seguro. A equipe de Hayashi no Japão relatou fazer óvulos a partir de células de camundongos machos, mas é um processo muito ineficiente. Seu desenvolvimento é “severamente perturbado” por genes presentes no cromossomo Y masculino que inibem a formação de óvulos, embora os pesquisadores possam eventualmente corrigir esses desequilíbrios com engenharia genética.

Para a reprodução fêmea-fêmea, é o problema oposto. As células femininas têm dois cromossomos X, mas nenhuma cópia do cromossomo Y. “Se você não tem um cromossomo Y, não pode produzir esperma, porque existem genes no cromossomo Y essenciais para isso”, diz Kyle Orwig, pesquisador e especialista em biologia do esperma da Universidade de Pittsburgh (EUA). Parece haver maneiras de contornar essa barreira; em 2018, cientistas chineses relataram a criação de camundongos com duas mães. Mas esse processo envolveu uma série estonteante de manipulações em laboratório que estavam longe de ser naturais. “Existem maneiras extraordinariamente complexas pelas quais você pode conseguir isso em qualquer direção”, diz Orwig. “Eu não descartaria a possibilidade a longo prazo, pois existem muitas pessoas inteligentes por aí”.

Os médicos de fertilidade já estão prestando atenção ao que está por vir. Em outubro, no encontro anual da American Society for Reproductive Medicine, em Baltimore (EUA), apresentações sobre gametogênese artificial e edição genética dominaram as sessões plenárias. “É extremamente evidente”, disse Ben Hurlbut, um sociólogo da ciência na Arizona State University, que estava no encontro. “Eles estão falando sobre como, no futuro, realizaremos a reprodução inteiramente fora do corpo humano”.

Provar que é possível fazer óvulos em laboratório, no entanto, é apenas o primeiro passo, e talvez o mais fácil. Mesmo se os pesquisadores pudessem gerar óvulos, eles teriam que provar que eram seguros para uso. “A primeira coisa que deve ser feita é muita pesquisa científica sobre o óvulo”, diz Henry Greely, bioeticista e professor de direito da Universidade de Stanford (EUA). O próximo passo seria fertilizar óvulos manufaturados e ver se os embriões humanos resultantes se desenvolvem normalmente em uma placa de laboratório.

Se os embriões de fertilização in vitro feitos de óvulos artificiais parecerem normais, os médicos de fertilidade podem concluir que é seguro prosseguir. Isso é o que Varsavsky pensa. “O caminho é fazer embriões, testá-los geneticamente e ver se é possível detectar alguma diferença entre um embrião feito dessa forma e o normal. E se você não puder, acho que isso deve ser aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA)”, diz ele.

Greely diz que está preocupado que médicos ambiciosos se apressem em testar a tecnologia muito cedo, como o que aconteceu quando os pesquisadores criaram os primeiros bebês com edição genética na China em 2018. Em seu próprio discurso na convenção de médicos de fertilidade, em outubro, Greely disse que acreditava que levaria 15 anos até que a tecnologia possa ser amplamente usada. Ele os incentivou a irem devagar e testarem primeiro óvulos artificiais para fazer macacos, talvez até chimpanzés.

Qualquer pessoa que vá rápido demais e faça “bebês deficientes ou mortos”, ele advertiu, merece um “lugar especial no inferno”.

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